Reilly, ötödikként hat testvér közül, Chicagoban születetett, Illinois államban, ír-amerikai apától és litván anyától. Apja egy vászonkészító vállalat tulajdonosa volt. Katolikus vallásban nevelkedett, a Brother Rice High Scoolt- végezte el. Hogy lefoglalja magát, a színjátszás felé tekintett, s beiratkozott a Goodman Drámaiskolába a DePaul Universityn. A Chicagói színház büszke tagjaként Reilly a Windy Cityt tartja tapasztalatszerzése elsőszámú forrásának, ami a nagy áttöréshez kellett. Reilly vegetáriánus. 1992 óta Alison Dickey férje, akivel A háború áldozataicímű film forgatásán ismerkedett meg.
Karrierje
Reilly debütálása Brian De Palma filmjéhez, A háború áldozataihoz fűződik, amely 1989-ben került a mozikba. Noha Hatcher tizedes csak egy kisebb mellékszereplő volt, De Palmának annyira tetszett Reilly alakítása, hogy a szerepet jelentősen kibővítették.
1989 óta a színész több mint 40 filmben tűnt fel, a legtöbb esetben mellékszereplőként. Szélesebb ismertséget a 2002-es év hozott számára, elsősorban a Chicago című filmbeli szerepe révén, amiért Oscar- és Golden Globe-díjra nominálták. A musical filmváltozata mellett a legjobb film kategória jelöltjei közül további kettőben is feltűnt: a New York bandáiban és Az órákban. 2004-ben újfent szerepelt neve az Oscarért versengő filmek egyikének stáblistáján: az Aviátorban Howard Hughes megbízható pénzügyi tanácsadóját alakította. Hogy játszhasson Martin Scorsese filmjében, vissza kellett utasítania Will Ferrell komédiája, A híres – Ron Burgundy legendája egyik szerepét. Két évvel később azonban már látható volt Ferrell oldalán a Taplógáz című vígjátékban. 2007 decemberétől vetítik az észak-amerikai mozik a Walk Hard: The Dewey Cox Storyt, ahol a címszereplő kitalált zenészt alakítja.
Reilly a színészet mellett énekel is, a 2006-os Rogue's Gallery: Pirate Ballads, Sea Songs, and Chanteys válogatásalbumon két szám szerepel az ő előadásában: a Fathom the Bowl és a My Son John. Az utolsó adásban és a Walk Hardban szintén maga énekli a szerepével járó dalokat, s az utóbbi film népszerűsítési kampánya keretében Dewey Coxként részt vett a „Cox Across America 2007 Tour”-on.
Filmjei
2009. Rémségek cirkusza
2008. Step Brothers
2008. The Promotion
2007. Walk Hard: The Dewey Cox Story
2007. Year of the Dog
2006. Tenacious D
2006. Taplógáz
2006. Az utolsó adás
2005. Fekete víz
2004. Aviátor
2004. Rosszpénz
2003. Piggie
2003. Ki nevel a végén?
2002. Az órák
2002. Chicago
2002. New York bandái
2002. Jóravaló feleség
2001. Jóban-rosszban
2000. Viharzóna
1999. Magnólia
1999. A pálya csúcsán
1999. A bambanő
1999. The Settlement
1998. Az őrület határán
1998. Chicagói taxi
1997. Boogie Nights
1997. Nightwatch – Éjjeliőr a hullaházban
1996. Fiúk
1996. A szerencse zsoldosai
1995. Georgia
1995. Dolores Claiborne
1994. Veszélyes vizeken
1993. Gilbert Grape
1992. Hoffa
1992. Az alkusz nem alkuszik
1992. Árnyak és köd
1990. A pokol konyhája
1990. Mint a villám
1989. Nem vagyunk mi angyalok
1989. A háború áldozatai